Malatya 5 milyon yıl öncesine kadar denizdi. Hititler MÖ 2000 yıllarının başında bu bölgede hüküm sürmeye başlamışlardır. Geç Hitit şehir devletlerinden biri Tarihini Hitit hiyeroglif kitabelerinden, Asur krallarının yıllıklarından ve Urartu kitabelerinden öğrenmekteyiz. Asur vesikalarında; Malatya adı Milid, Melid, Milidia, Meliddu şeklinde geçmektedir.
Malatya’nın tarihî Hititlere dayanır. Merkez ilçenin 4 km yakınında Aslantepe Höyüğü’nde M.Ö. 8. asra âit Hitit Sarayı çıkmıştır. Hititlerden sonra bu bölgeye Hitit asıllı Kargamış Krallığı, Mitanniler, Hurriler, Sami Babilleri, Asurlular, Medler ve M.Ö. 6. asırda Persler hâkim oldular.
Makedonya Kralı İskender’in M.Ö. 4. asırda Pers İmparatorluğuna son vermesi ve İran’ı istilâsı üzerine bu bölge de Makedonya Krallığının kontrolüne geçti. İskender’in ölümü ile İmparatorluk parçalandı ve bölge, Asya (Selevkoslar) devletinin payına düştü. Daha sonra Kammagene Krallığı, Pontus krallığı, Patlar ve Sasanilerin işgaline uğradı. Daha sonra Romalılar bölgeye hâkimiyet kurmuştur.
M.S. 395’te Roma İmparatorluğu ikiye bölününce Malatya, Doğu Roma payına düştü. Bizanslılar Malatya’yı eyalet merkezi yaptılar ve 532’de İmparator Justinianus surları tamir ettirdi. Sâsânî, Şehinşahı Birinci Hüsrev şehri yakıp yıkınca, şehir yeniden inşa edildi. Habib İbn-i Mesleme komutasındaki İslâm orduları Malatya’yı fethetti ve Malatya 655 yılı itibari ile 79 sene İslâm Devletinin sınır şehri oldu. İslâm Devletindeki iç savaşlardan yararlanan Bizanslılar, Malatya’yı işgal ettiler. 1071 Malazgirt Savaşından sonra 1085’te Selçuklular, Malatya’yı fethettiler. Selçuklulara bağlı Danişmendoğullarının 1135-1175 seneleri arasında 40 sene başkenti oldu. 1175’te Malatya Türkiye Selçukluları Devletine (Konya’ya) bağlandı.
Selçuklulardan sonra Malatya, İlhanlılara ve daha sonra Mısır-Suriye Türk- Memlûk İmparatorluğuna geçti. 1398’de Yıldırım Bâyezid Han, Malatya’yı Memlûklardan almışsa da, birkaç sene sonra geri verdi. Dulkadiroğluları bir ara Malatya’ya hâkim oldular. 1401’de Timur, Malatya’ya geldi. 1516 senesinde Yavuz Sultan Selim Han, Memlûk Devletine son verince, Malatya, kesin olarak Osmanlı Devleti’ne katıldı. Osmanlı devrinde Malatya, merkezi Maraş olan Dulkadir Beylerbeyliğinin (eyâletinin) beş sancağından (vilâyetinden) biri oldu.
On sekizinci asır ortalarında iç ayaklanmalar olmasıyla Kahramanmaraş’tan ayrılarak Diyarbakır’a bağlandı. Tanzimat devrine kadar sakin bir dönem geçirdi. Tanzimat’tan sonra Mâmûretü’l-aziz eyaletinin (vilâyetinin) üç sancağından (vilâyetinden) birinin merkezi oldu. Birinci Dünya Harbi başında, İç Anadolu’nun merkez şehirlerinin büyüklerinden biri hâline geldi ve Cumhuriyet devrinde il oldu.
